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INTRODUZIONE
Negli ultimi anni si è molto ampliato l'interesse per la psicoimmunologia e sono sempre più aumentate le ricerche condotte sull'uomo e sulle relazioni esistenti tra l'assetto immunologico e la sfera psichica. Negli anni sessanta sono iniziate le prime ricerche in questa direzione con l'indagine degli effetti dello stress fisico e psicologico sull'immunità nell'animale. Nel 1972 sono invece cominciati i primi studi sull'uomo mostrando che condizioni di stress psicologico possono creare alterazioni nella funzionalità immunitaria. Da allora le ricerche in tale ambito sono andate sempre più aumentando come dimostra una precedente review pubblicata nel 1994 di Biondi & Pancheri che riporta 46 studi condotti nell'uomo dal 1972 al 1992(1). Negli ultimi sei anni il campo di ricerca si è ulteriormente esteso e moltiplicato (solo nel 1998 sono presenti sedici lavori) presentando un numero superiore ai centoventi lavori pubblicati di cui quasi la metà sono studi sperimentali condotti sull'uomo. Con la presente revisione abbiamo raccolto la maggior parte di questi ultimi, descrivendone il disegno sperimentale, il campione esaminato, la natura dello stress, i parametri immunologici considerati e i conseguenti risultati. Si tratta di circa 43 studi condotti dal 1992 al 1998 riportati sommariamente nelle tabelle 1 e 2
Disegno sperimentale
Nei lavori di psicoimmunologia il disegno sperimentale può essere distinto in studi di tipo longitudinale e studi di tipo trasversale. Negli studi longitudinali sono previsti più punti di osservazione ( minimo due , uno iniziale ed uno finale) dell'assetto immunologico in un tempo determinato di ore, giorni , settimane o mesi prima, durante e dopo l'evento stressante. Negli studi trasversali si valuta lo stato immunitario ed emozionale dell'individuo ad un dato momento durante una normale o specifica (come per esempio l'attesa di intervento chirurgico) condizione stressante. Entrambe le procedure hanno come oggetto di studio in analogo campione di soggetti, analogo tipo di stressor e di parametri immunitari. Gli studi di tipo trasversale sono sicuramente meno costosi e più semplici da eseguire (hanno avuto infatti negli anni precedenti maggior seguito in quanto potevano fornire dati immediati) anche se in questi ultimi anni si sono sviluppati maggiormente gli studi longitudinali che, pur richiedendo più tempo e costi più elevati, possono dare risultati più interessanti e precisi.
Campioni esaminati
Negli studi di psicoimmunologia il campione di soggetti esaminato è in genere poco numeroso. Circa i due terzi degli studi riportati nella nostra rassegna (28 su 43) sono eseguiti su soggetti psicologicamente e fisicamente sani rappresentati da volontari, studenti di medicina, impiegati, persone che conducono una vita normale e si trovano quindi in situazioni stressanti legate alla quotidianità o create appositamente per lo studio. Sono individui adulti, giovani, maschi e femmine. Solo in tre degli studi riportati la ricerca viene condotta su bambini e adolescenti mentre in altri tre sono esaminate donne anziane sane. Ancora, sette studi prendono in considerazione assistenti (mogli familiari o altro) di pazienti affetti da Morbo di Alzheimer o da demenza primaria o portatori di handicap che quindi vivono quotidianamente una situazione difficile e senza dubbio stressante.
Il rimanente terzo degli studi si svolgono su pazienti sottoposti ad intervento chirurgico, o in attesa di questo con una analisi, nella maggior parte dei casi, svolta in pre e post operatorio per una valutazione delle influenze sul sistema immunitario di uno stress chirurgico.
Soltanto in uno studio (Frommberger et al.,1998) (38) vengono considerati pazienti psichiatrici depressi o schizofrenici e vi si ipotizza che le modificazioni immunitarie siano una risposta aspecifica allo stress indotto dallo stato acuto di entrambe le malattie .
Due degli studi riportati esaminano pazienti oncologici inoperabili (17,18) (donne con cancro della mammella in stadio avanzato) in una condizione psichica di depressione e stress inevitabilmente legata alla malattia fisica. Infine solo in uno studio troviamo pazienti affetti da psoriasi (41,43) e solo in un altro da asma e in entrambi vengono valutate le alterazioni immunitarie e la conseguenti influenze sul decorso della patologia (entrambe sono essenzialmente a base immunitaria) dovute ad una condizione, anche transitoria, di stress.
Possiamo quindi fare una serie di considerazioni. Nell'insieme il campione di soggetti esaminati è rappresentato da due gruppi: soggetti sani conducenti una vita normale, caucasici, giovani, probabilmente non o poco fumatori, non consumatori di caffè, alcool o droghe di ogni genere; all'interno di questo gruppo vanno però inclusi gli assistenti di pazienti con Alzheimer, demenza primaria e portatori di handicap che pur avendo tutte le caratteristiche sopra elencate hanno una situazione esistenziale ben diversa ed evidentemente condizionante il loro stato psichico. Il secondo gruppo di soggetti comprende invece pazienti con patologie chirurgiche, tumori, patologie psichiatriche, asma e psoriasi in cui evidentemente la ricerca condotta vuole indagare e mettere in evidenza le modificazioni immunitarie correlate allo stress inevitabilmente indotto dallo stato di malattia e da tutto ciò che essa comporta. Ancora possiamo dire che, essendo il campione di tali studi essenzialmente molto ridotto e nelle sue caratteristiche comunque abbastanza omogeneo, con conseguente mancanza di variabilità all'interno di esso, una generalizzazione dei risultati ottenuti si rende abbastanza difficile e solo ulteriori future ricerche potranno supportare le attuali conoscenze.
Natura dello stress
Negli studi della presente rassegna sono ampiamente rappresentate le più comuni situazioni stressanti della vita quotidiana quali esami universitari, stress lavorativo, attesa di intervento chirurgico, disoccupazione , grave malattia di un familiare. Solo raramente vengono prese in considerazione condizioni estreme come un disturbo post-traumatico da stress (compare una sola volta nello studio di Laundeslager, 1998, condotto su ex combattenti del Vietnam) (19) cosi come soltanto due volte si valuta lo stress fisico massimale (22,31). Naturalmente tutti questi studi rivestono un ruolo di grande interesse in quanto mettono in relazione le modificazioni immunitarie con lo stress comune e quotidiano. Nell'insieme gli eventi stressanti considerati in essi possono essere divisi in base alla durata e alla intensità. Vi sono infatti studi in cui sono valutati stimoli limitati nel tempo e quindi transitori, quali per esempio, esami universitari e stress accademico in generale, attesa di intervento chirurgico o ancora, in due studi, il terremoto. Si tratta quindi di uno stress acuto. Dall'altra parte vi sono invece studi in cui si considerano situazioni esistenziali costantemente presenti come l'assistenza ad un familiare affetto da Alzheimer o da demenza primaria o portatore di handicap, la disoccupazione o la condizione di senzatetto. In questi lo stress è essenzialmente cronico. Ancora, mentre nei primi studi oltre che transitorio è presente un evento stressante di intensità ridotta , nei secondi l'intensità dello stress è evidentemente molto superiore ed elevata. In relazione a ciò possiamo, ad esempio, considerare quei lavori in cui come condizione stressante cronica e di intensità elevata viene valutato lo stato di grave malattia (cancro in stadio avanzato).
E' importante fare a questo punto una riflessione: ogni singolo individuo ha un suo substrato emozionale e una personalità e stato psichico di base; ognuno quindi risponderà ad un evento stressante in modo differente. Più precisamente si dovrebbe, quindi, prima di tutto, indagare l'impatto che lo specifico evento ha sul singolo soggetto. Questo, negli studi di psicoimmunologia, non viene fatto e la reazione sia psichica che immunitaria studiata è una reazione "media" cioè vista nell'intero campione e generalizzata rendendo più semplice ma forse poco corretta l'interpretazione dei risultati.
Accanto agli studi condotti su eventi di vita stressanti vi sono tutta la serie di studi sul cosiddetto stress di laboratorio, che hanno avuto negli ultimi anni largo seguito. Si tratta di situazioni create appositamente per la ricerca, di durata limitata e con effetti transitori. Esse sono rappresentate dalla lettura in pubblico, risoluzione di problemi aritmetici, composizione di puzzle, esecuzione di varie performance intellettive. Sono situazioni, ovviamente, controllate in ogni singola variabile e trattandosi, tranne che in un caso, di studi di tipo longitudinale l'analisi dei parametri immunitari viene eseguita in più punti di osservazione. In questo modo le implicazioni che uno stress acuto e transitorio può avere sul sistema immunitario vengono indagate in maniera più adeguata e precisa. Interessante, in questo senso, è lo studio condotto da Breznitz, Ben-Hur, Berzon, Weiss, Levita, Tarcic & Lischinsky (1998) (39) in cui la minaccia di un elettroshock fatta, per 12 minuti, a cinquanta giovani adulti volontari, determina una transitoria elevazione delle NK e del rapporto tra CD4 e CD8.
Naturalmente tale tipo di studi sono utili per una valutazione diretta dei meccanismi attraverso cui un evento acuto agisce sull'immunità ma possono essere dubbie le conclusioni su eventuali implicazioni sullo stato di salute.
Parametri immunitari
Come ci si può immaginare, visti gli enormi sviluppi in questo campo, in questi ultimi anni, nelle ricerche di psicoimmunologia viene preso in considerazione ogni aspetto riguardante il sistema immunitario.
In primo piano troviamo la componente cellulare nel senso che, nella maggior parte di questi studi (29 su 45) vengono eseguite una valutazione quantitativa e funzionale di tutte le subpopolazioni immunitarie. In particolare si osserva come ricorra l'analisi dell'assetto linfocitario e della sua espressione fenotipica (rappresentata dalla presenza o meno di diversi cluster di differenziazione: CD3, CD16, CD38, CD11) variabile in relazione allo stress. E' presente la valutazione del rapporto tra linfociti CD4+ e linfociti CD8+ cioè tra cellule Thelper e cellule T citotossiche o T suppressor ed è interessante notare come gli esiti di tutti gli studi che lo analizzano convergano su una variazione a favore delle cellule CD8+ che andrebbero incontro, quindi, durante l'evento stressante, sia ad una proliferazione numerica che ad una attivazione funzionale. Questo potrebbe significare una sensibilizzazione da parte dello stress per l'immunità cellulo-mediata. Vengono osservate anche le risposte proliferative delle cellule immunitarie ai mitogeni ( PHA, ConA, PWM) con una concordanza di risultati rappresentati dall'aumento di tali risposta conseguentemente allo stress, generalmente di tipo acuto.
In diciassette studi viene eseguita la misurazione quantitativa e funzionale delle cellule NK. I risultati nei loro confronti sono contrastanti: nella maggior parte delle ricerche in cui è presente uno stress acuto ( stress di laboratorio) si può osservare che l'attività citotossica delle NK, in soggetti sottoposti ad un breve periodo di stress intellettivo o psicologico aumenta temporaneamente rispetto ai soggetti di controllo, con una tendenza a tornare alla normalità con il passare del tempo, quasi lasciando intuire che tale stress acuto può provocare una stimolazione funzionale transitoria di queste cellule; in quelli in cui viene considerato uno stress cronico si riscontra invece una tendenza alla diminuzione o alla stazionarietà della attività citotossica o della quantità delle NK.
Viene indagata, in cinque lavori (14,16,21,33,36), la produzione anticorpale sia generica che indotta dall'inoculazione di un vaccino ( influenzale o HBV), la quale tenderebbe ad aumentare in relazione all'evento stressante rappresentato da un intervento chirurgico o da una prestazione intellettiva.
Non manca naturalmente l'analisi della produzione di citochine tra cui interessanti sono gli studi condotti sulla IL-6 che aumenta vertiginosamente in concomitanza con lo stress per tornare altrettanto repentinamente a livelli di normalità al cessare dello stimolo. Pochi sono i lavori sul TNF e sulle IL-4, IL-5, IL-2, IL-8 e sull'IFNgamma.
Infine solo raramente viene considerato assetto e funzionalità dei monociti-macrofagi e dei neutrofili.
All'analisi strettamente riguardante il sistema immunitario viene associata in molti lavori una valutazione neuroendocrina sulla produzione di cortisolo, di catecolamine, sulla concentrazione plasmatica di GH e di prolattina. In due studi (6,13) viene esclusivamente valutata la sensibilità del recettore beta adrenergico linfocitario. Tutto questo a conferma delle interazioni esistente tra sistemi endocrino, immunitario e nervoso. Precedenti ricerche hanno dimostrato che sotto stress vi è una attivazione simpatica ed adrenomeddullare e molte di queste, condotte sia in vivo che in vitro, hanno mostrato l'attività svolta sul sistema immunitario da adrenalina e noradrenalina. In particolare la liberazione di catecolamine sotto uno stress acuto si è dimostrata, in tre studi della presente revisione (22,39,41), essere correlata ad un incremento delle cellule NK. Naturalmente accanto a ciò non si può non osservare come emerga, allo stato attuale delle conoscenze, l'ipotesi che lo stress induca una attivazione di tutto l'asse ipotalamo-ipofisario con aumento della cortisolemia , della prolattinemia e della produzione di GH che accompagnano e determina molte delle modificazioni immunitarie presenti nei risultati.
Valutazione psicometrica
Gli strumenti psicometriciutilizzati nei lavori di psicoimmunologia sembrano suggerire che ansia e depressione possono influire sulle modificazioni immunitarie. Comprendono una valutazione della personalità del soggetto, del suo stile di vita, del suo livello e percezione dello stress e del suo stato psichico e supporto sociale.
Le scale utilizzate sono evidentemente diverse. In due studi (17,38) è presente l'utilizzo dei criteri del DSMIII-R per una definizione dello stato psichico dell'individuo.
Solo in due lavori (4,25), uno longitudinale e uno trasversale, viene somministrato l'MMPI per una valutazione della personalità. Nella maggior parte delle ricerche di questa rassegna troviamo invece scale di misurazione strutturate e standardizzate per l'ansia , la depressione, lo stress percepito come la STAI ( State and Trait Anxiety Inventory), la QAV (Life Events Scale), la MADRS (Montgomery Asberg Depression Rating Scale), QSS ( Subjective Stress Questionairre) e tutta una serie di scale e questionari attestanti la condizione e la percezione dello stress dell'individuo in relazione ad un evento (terremoto) o ad una situazione esistenziale ( l'essere affetti da cancro: Mental Adjustment to Cancer Scale (42). Sono di scale nella maggior parte dei casi autovalutate , cioè compilate dal paziente stesso. In questo modo si rende ovviamente semplice la loro somministrazione. Dall'altra parte l'esperienza clinica insegna che spesso tali scale, compilate ad esempio da un soggetto ansioso o depresso, danno generalmente una sottostima dello stato psichico. Ciò evidentemente non avviene con una accurata intervista clinica condotta dallo psichiatra e con le scale compilate dal medico competente. Nonostante quindi le scale autovalutate, usate largamente fino ad ora, siano un buon strumento psicometrico \nella psicoimmunologia in un prossimo futuro si potrebbe suggerire la più opportuna utilizzazione delle scale eterovalutatate compilate dal medico sulla base di un colloqiuo clinico condotto in maniera strutturata e accurata.
Conclusioni
Negli ultimi sei anni gli studi nell'uomo sullo stress e i suoi eventuali effetti sull'immunità sono più che raddoppiati con una intensità maggiore soprattutto nel 1998 in cui sono presenti ben sedici lavori. Interessanti sono gli studi sperimentali che considerano le più varie situazioni psicologicamente stressanti. Si tratta il più delle volte di stress quotidiano legato a situazioni di vita comune (esami universitari) o a particolari condizioni esistenziali, condotti su soggetti sani , normali, giovani. Non mancano, comunque studi in cui l'evento stressante viene appositamente creato con una specifica analisi delle modificazioni immunitarie nel momento stesso in cui esso accade. Contemporaneamente si è esplorato ogni singolo aspetto del sistema immunitario cellulare ed umorale trovando spesso concordanze di risultati. Importanti sono evidentemente le indagini svolte sulle modificazioni dell'asse ipotalamo-ipofisario e del sistema neuroendocrino in relazione e allo stress e alle alterazioni immunitarie. L'analisi psicometrica utilizzata sfrutta nella maggior parte dei casi scale autovalutate e risulta quindi, forse, poco accurata e comunque in pochi studi viene eseguita una attente analisi di correlazioni tra variabili psichiche e variabili biologiche. Interessante sarà, comunque, osservare se la tendenza ad ampliare le ricerche in questo campo verrà mantenuta anche nei successivi.
RIASSUNTO
Visto il crescente interesse suscitato dalla psicoimmunologia e dalle sue applicazioni pratiche negli studi sperimentali condotti sull'uomo, sviluppatesi soprattutto nell'arco dell'ultimo decennio, abbiamo voluto raccogliere nella presente revisione i principali lavori sperimentali condotti nell'uomo dal 1992 al 1998 dandone una sommaria descrizione del disegno sperimentale, del campione esaminato, della natura dello stress e delle modificazioni immunitarie avvenute in conseguenza di esso. Sono stati raccolti 43 studi divisi, secondo il metodo, in longitudinali e trasversali e da cui sono emersi una serie di dati. Il campione di soggetti esaminato è abbastanza omogeneo e costituito, da una parte, da soggetti giovani, maschi e femmine, sani e dall'altra, da pazienti affetti o da patologia chirurgica o da altro tipo di patologia. Lo stress considerato è rappresentato o da eventi di vita reale, come lo stress accademico o l'assistenza ad un paziente affetto da una grave patologia, o da stress di laboratorio ossia da situazioni stressanti appositamente create per lo studio rappresentate da varie performance intellettive. Si tratta di stress acuto o cronico a seconda delle situazioni considerate. I parametri immunitari indagati riguardano ogni aspetto del sistema immunitario, cellulare ed umorale e dai risultati emergono varie implicazioni dello stress su di esso. E' presente anche una valutazione della correlazione esistente tra sistema neuroendocrino, modificazioni immunitarie e stato psichico indotto dallo stress. Gli strumenti psicometrici utilizzati consistono nella maggior parte dei casi in scale autovalutate. Solo in pochi studi viene effettuata una correlazione tra variabili biologiche e variabili psichiche; dove essa è presente sembra essere confermata un'interazione tra stato psichico e sistema immunitario.
SUMMARY
Having seen the great interest arose from psychoimmunology and from its practical applications in experimental studies in human, developed in the last ten-year period, we have assembled in the present review the principal experimental studies, made in human, between 1992 and 1998, with a short description of experimental design, sample characteristics, stressor types and related immunity changes . This review includes 43 studies divided, by method, in longitudinal and transversal ones. We can do some conclusions. The examined sampling is quite homogeneous and formed both by young, male and female, healthy subjects and by surgery or other type of illness patients. Stressors are represented either by real life events, like academic stress or seriously ill patients treat, and by laboratory stress, such as mental performance. They can be divided in acute or chronic stressors, according to the examined situation. All immune functions are commonly included in human psychoimmunology studies and results show some kind of relation between their modifications and stress situations. Neuroendocrine system, immune changes and stress induced psychic status links are also valued. Psychometric tools commonly used are self-ratig scales. Only few studies compare psychological and biological variables, but all of them confirm a sort of interaction between psychological assessment and immune system.
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