La storia recente della ricerca neurobiologica sulle tossicodipendenze prende origine da una pubblicazione scientifica riassuntiva di un congresso organizzato dal governo USA nel 1967 (1), nella quale veniva concluso come, indipendentemente dal meccanismo d'azione specifico di ciascuna droga, tutte le sostanze d'abuso condividessero un effetto biologico, la gratificazione, che è in comune anche con fenomeni biologici fondamentali per la sopravvivenza delle specie quali l'alimentazione, la riproduzione e l'allevamento della progenie. Su questa base è stata avanzata l'ipotesi che i circuiti cerebrali che mediano le gratificazioni naturali potessero essere un sito di azione preferenziale delle sostanze d'abuso. Già a quei tempi si era al corrente che l'impianto di eletrodi stimolatori in alcune aree cerebrali specifiche era in grado di promuovere un comportamento condizionato, l'autostimolazione elettrica, tale per cui animali da esperimento apprendevano rapidamente un compito motorio (ad esempio premere una leva) per ottenere la stimolazione elettrica (2).
Il più importante e noto tra i circuiti di gratificazione cerebrale è rappresentato dai neuroni dopaminergici mesocorticolimbici (3) con origine nell'area ventrale tegmentale (VTA) e proiezione corticale (aree prefrontali) e sottocorticale (neucleo accumbens).


Tuttavia, diversi anni sono passati prima di ottenere l'evidenza sperimentale che il circuito dopaminergico mesocorticolimbico fosse interessato nei fenomeni di tossicodipedenza. Con l'applicazione della metodica di microdialisi intracerebrale in vivo, il gruppo del Prof. Di Chiara all'Università di Cagliari ha dimostrato nel 1988 che sostanze d'abuso appartenenti a diverse classi farmacologiche (psicostimolanti, oppiacei, nicotina, etanolo) sono in grado di stimolare preferenzialmente la neurotrasmissione dopaminergica nel nucleo accumbens rispetto all'altro primario sito di proiezione dopaminergica sottocorticale, il nucleo caudato-putamen (4). Si tratta di una pubblicazione che rimane ancora fondamentale per la ricerca neurofarmacologica sperimentale sulle tossicodipendenze perchè ha aperto la strada per la misurazione con metodiche cromatografiche delle concentrazioni extracellulari di neurotrasmettitori in aree cerebrali specifiche in animali liberi di muoversi durante l'esperimento, consentendo così la correlazione tra parametri biochimici e comportamentali. A questo proposito, un problema emerso sin da allora è stato quello di distinguere gli effetti prettamente gratificanti delle sostanze d'abuso rispetto a quelli legati alla stimolazione motoria, dal momento che studi lesionali avevano evidenziato che entrambe le componenti sono mediate a livello sottocorticale dal tono dopaminergico nel nucleo accumbens (5).
La distinzione di questa dicotomia di effetti della neurotrasmissione dopaminergica mesolimbica ha iniziato ad essere delineata a seguito di una serie di pubblicazioni nel periodo 1988-1992 da parte del gruppo coordinato dal Prof. Heimer in USA. In questi lavori sono state poste le basi istologiche per la suddivisione funzionale del nucleo accumbens in due sottoporzioni (Fig. 2), rispettivamente identificate come shell (conchiglia) e core (corpo centrale).


Oltre alla distinzione anatomica, questi studi hanno dimostrato, sulla base delle connessioni delle due sottoporzioni del nucleo accumbens, che il core rappresenta la porzione più ventrale del corpo striato, con connessioni dirette al pallido ventrale e un ruolo nell'iniziazione del movimento, mentre la shell è la porzioni più rostrale di un complesso sistema nucleare, chiamato amigdala estesa, estremamente conservata nell'evoluzione delle specie, con funzioni prettamente limbiche (integrazione delle emozioni e della motivazione) e di integrazione neurovegetativa con aree ipotalamiche.


Sulla base di questi dati, abbiamo intrapreso in collaborazione con il gruppo del Prof. Di Chiara a Cagliari una serie di studi che hanno, nel complesso, dimostrato che la somministrazione di differenti sostanze d'abuso tra cui psicostimolanti (9-10), oppiacei (10-12), nicotina (13) e cannabinoidi (12-14), a dosaggi e con modalità in grado di mantenere l'autosomministrazione nel ratto, stimola esclusivamente o preferenzialmente il metabolismo energetico (misurato con la metodica autoradiografica quantitativa del [14C]deossiglucosio) e la neurotrasmissione dopaminergica (misurata con la microdialisi intracerebrale) nella shell del nucleo accumbens rispetto al core
Nelle nostre condizioni sperimentali, la stimolazione della trasmissione dopaminergica nel core del nucleo accumbens si osservava solo con dosaggi di amfetamina in grado di incrementare l'attività motoria (9). E' particolarmente importante che la selettività di effetto sulle concentrazioni extracellulari di dopamina nella shell del nucleo accumbens è simile a quella prodotta a seguito di esposizione a gratificanti naturali (cibo) (14). Nel loro insieme, pertanto, questi dati suggeriscono che la stimolazione della neurotrasmissione dopaminergica nella shell del nucleo accumbens sia un effetto comune a gratificanti naturali e droghe d'abuso e verosimilmente rappresenti la base neurobiologica della gratificazione naturale e/o artificiale. In accordo con questa ipotesi, la distinzione delle due componenti del nucleo accumbens accennata in precedenza avrebbe un correlato funzionale nelle differenti azioni della dopamina mesolimbica sul comportamento motivato. Pertanto, la stimolazione dopaminergica nella shell produrrebbe effetti legati all'apprendimento associativo dello stimolo gratificante, mentre la stimolazione dopaminergica nel core sarebbe legata al comportamento motorio di approccio allo stimolo stesso (15).
Esistono, tuttavia, delle chiare differenze nella risposta neurochimica all'esposizione di gratificanti naturali rispetto alle droghe d'abuso, che permettono di definire il fenomeno tossicodipendenza come una 'patologia della gratificazione'. A questo proposito, l'aspetto più importante emerso negli ultimi anni è la possibilità che l'esposizione ripetuta a sostanze d'abuso ma non a gratificanti naturali, sia in grado di modificare l'omeostasi del sistema dopaminergico mesolimbico. In altre parole, è stato dimostrato che l'esposizione per lungo tempo a cannabinoidi (16) così come ad altre droghe d'abuso, comporti una disregolazione del sistema dopaminergico mesolimbico che va incontro a segni neurochimici di 'astinenza', intesa come una riduzione del tono basale, quando la sostanza viene sospesa o bloccata farmacologicamente da antagonisti. Pertanto, è possibile ipotizzare che nell'organismo dipendente si instauri una nuova omeostasi dopaminergica dipendente dalla presenza della droga, e che ciò comporti una 'sintomatologia' neurochimica alla base della crisi di astinenza così come del comportamento di ricerca della droga stessa. Nel complesso, quindi, la ricerca neurofarmacologica ha posto recentemente le basi neurobiologiche della tossicodipendenza come meccanismo di adattamento farmaco-indotto su un sistema cerebrale fisiologicamente utilizzato per la gratificazione da stimoli naturali.


Bibliografia

1.Efron DH, Holstedt B, Kline NS (1967), Public Haelth Service pub. 1645, US Government Printing Office, Washington, DC, USA
2.Wise RA (1987), Pharmacol Therap 35: 227-263
3.Di Chiara G, Imperato A (1988), Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274-5278
4.Koob GF (1992), Trends Pharmacol Sci 13: 177-184
5.Alheid G, Heimer L (1988), Neuroscience 27: 1-39
6.Hiemer L, De Olmos J, Alheid GF, Zaborsky L (1991), Prog Brain Res 87: 109-165
7.Zahm DH, Brog JS (1992), Neuroscience 50: 751-767
8.Pontieri FE, Colangelo V, La Riccia M, Pozzilli C, Passarelli F, Orzi F (1994), NeuroReport 5: 2561-2564
9.Pontieri FE, Tanda G, Di Chiara G (1995), Proc Natl Acad Sci USA 92: 12304-12308
10.Orzi F, Passarelli F, La Riccia M, Di Grezia R, Pontieri FE (1996), Eur J Pharmacol 302: 49-51
11.Tanda G, Pontieri FE, Di Chiara G (1997), Science 276: 2048-2050
12.Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G (1996), Nature 382: 255-257
13.Pontieri FE, Conti G, Zocchi A, Fieschi C, Orzi F (1999), Neuropsychopharmacology 21: 773-776
14.Bassareo V, Di Chiara G (1999), Neuroscience 89: 637-641
15.Di Chiara G, Tanda G, Bassareo V, Pontieri FE, Acquas E, Fenu S, Cadoni C, Carboni E (1999) Ann NY Acad Sci 877: 461-485
16.Tanda G, Loddo P. Di Chiara G (1999), Eur J Pharmacol 376: 23-26