Psiconeuroendocrinologia

  Nel sistema nervoso centrale non esistono aree delle quali sia possibile dimostrare anatomicamente ed istologicamente il coinvolgimento nella regolazione di una specifica secrezione ipotalamica. Quasi tutte le sostanze per le quali è stato proposto il ruolo di neurotrasmettitore, catecolamine, indolamine, acetilcolina, istamina, GABA ecc. sono state identificate a livello ipotalamico e specialmente a livello dell’eminenza mediana, ma a tutt’oggi non esiste un accordo completo riguardo agli effetti di uno specifico neurotrasmettitore su uno specifico  “fattore” od “ormone” ipofisiotropo.

    La stimolazione ipotalamica sembra essere la conseguenza degli effetti integrati  di vari neurotrasmettitori e neuropeptidi, stimolatori od inibitori, influenzati dal pH, dalla concentrazione locale di diversi ioni e dai livelli degli ormoni delle ghiandole bersaglio, nonché dagli ormoni ipofisari.

  Comunque  tanto gli stimoli cognitivi che quelli endogeni, non cognitivi, convergono verso l’ipotalamo e sono in grado di provocare da parte delle cellule secretrici ipotalamiche, prevalentemente localizzate nelle regioni parvicellulari dei nuclei paraventricolari, la liberazione di ormoni ipofisiotropi : TRH, GnRH, SRIF, CRH, GRH che hanno un ruolo fondamentale nelle comunicazioni dall’ipotalamo alla ipofisi ed alle ghiandole periferiche.

   A questi secreti ipotalamici è stato dato il nome di “releasing” perché sono in grado di promuovere la liberazione degli ormoni ipofisari, ma, di fatto intervengono anche nella sintesi di questi ed hanno un effetto trofico su le cellule ipofisarie. I vari releasing sono polipeptidi composti da un numero variabile di aminoacidi (tre per il TRH, quarantuno per il CRH, dieci per il GnRH,  quaranta il GRH, quattordici per la SRIF ; i releasing sono indicati  con la lettera F, fattore, quando la loro struttura non è perfettamente definita e con la lettera H, ormone, quando al contrario la loro struttura è nota).

   Il sistema immnunitario, riconosciuti gli stimoli antigenici, non cognitivi, non soltanto elabora le risposte di difesa relative ( ad es. produzione di anticorpi e varie sostanze citotossiche) ma, attraverso la produzione di particolari sostanze (le citochine ed altri peptidi (CRH ecc), contatta la filiera ipotalamo-ipofisaria e la stimola alla produzione dei relativi ormoni che a loro volta, attraverso le ghiandole endocrine periferiche ad es. surrene (cortisolo), modulano la risposta immunitaria.

  Un’altra ghiandola endocrina, l’epifisi, ghiandola pineale, attraverso la sintesi di melatonina, modula tanto la secrezione ipotalamica, interferendo nei ritmi circadiani ed infradiani, che la risposta immunitaria.

  Che il Sistema Nervoso Centrale possa influenzare la risposta immunitaria è largamente dimostrato. Lesioni dell’ipotalamo anteriore ad es. modificano l’asma; i ratti con deficienza ereditaria di CRH, che come è noto regola la secrezione di ACTH, sono più vulnerabili ai processi infiammatori inclusa l’artrite e l’encefalite autoimmune. La distruzione sperimentale dell’innervazione sensitiva delle articolazioni riduce l’intensità del processo infiammatorio articolare indicando che peptidi o neurotrasmettitori rilasciati localmente possono modificare il processo infiammatorio. Le modificazioni della funzione immunitaria dopo alterazioni del sistema nervoso centrale suggeriscono che la immunocompetenza possa essere regolata dal cervello. Sembra, ad esempio, che i ragazzi mancini e dislettici abbiano una maggiore incidenza di malattie autoimmuni.

  Il sistema nervoso può modulare il sistema immunitario in  molti modi. Ciascuno degli ormoni dell’ipofisi anteriore è controllato dall’ipotalamo e la loro secrezione può essere influenzata da stimoli di origine sopra-ipotalamica come ad esempio il ritmo del sonno e stimoli fisici ed emozionali. D’altra parte ciascuno di questi ormoni ha un effetto, diretto o indiretto, sulla risposta immunitaria attraverso la secrezione delle rispettive ghiandole dipendenti. Il più convincente esempio di neuro-immuno-modulazione è l’attivazione della secrezione adrenocorticale che si verifica in risposta a stimoli antigenici o infiammatori. Le cellule immunocompetenti sono coinvolte dall’ormone dell’accrescimento e dalla prolattina. I recettori del GH sono presenti sui linfociti; gli animali deficitari di GH hanno atrofia del timo e sono immunodeficienti ed inoltre la immunodeficienza si corregge in seguito al trattamento con GH. La prolattina, oltre ad essere un essenziale fattore di accrescimento in una linea di cellule linfoidi, si lega a specifici recettori di varie classi di linfociti e ne stimola  la secrezione di citokine. La ciclosporina, una sostanza immunosoppressiva, lega i recettori della prolattina. Il trattamento con bromocriptina, sostanza che inibisce la secrezione di prolattina, migliora l’encefalite sperimentale autoimmune e, limitatamente agli studi condotti nell’uomo, migliora varie malattie autoimmuni incluse la psoriasi, l’iridociclite e l’irite. Gli estrogeni secreti dall’ovaio aumentano l’incidenza delle malattie autoimmuni.

  Una seconda via di regolazione nervosa della funzione immunitaria è quella che si realizza attraverso il sistema nervoso simpatico mediante liberazione di catecolamine a livello delle terminazioni nervose autonomiche e della midollare del surrene. L’attivazione del sistema nervoso simpatico o l’iniezione di adrenalina causa leucocitosi, linfopenia (per sequestro) e inibizione dell’attività delle cellule natural-killer. I principali organi inmmunoregolatori (linfonodi, timo, milza e placche intestinali di Peyer ) sono abbondantemente innervate da fibre del sistema autonomico e la immunosoppressione periferica indotta dall’iniezione intracerebroventricolare di CRH è parzialmente inibita dal blocco autonomico periferico.

  I neuroni sensitivi contengono una varietà di neurotrasmettitori e neuropeptidi che possono influenzare la funzione linfocitaria, la sostanza P, il polipetdine intestinale vasoattivo (VIP), l’angiotensina II, la somatostatina ed infine il peptide calcitonina gene-correlato. Il timo secerne anche molti peptidi immunoregolatori  e la secrezione di alcuni di essi è direttamente regolata dal sistema nervoso autonomico (o indirettamente attraverso gli ormoni ipofisari). La sostanza P e la sostanza K, secrete dalle terminazioni delle vie afferenti sensitive, stimolano le cellule immunocompetenti a secernere le citochine infiammatorie.

L’integrazione, a livello ipotalamico, di stimoli provenienti dal sistema nervoso, da quello endocrino e da quello immunitario è dunque evidente : l’ipotalamo è il crocevia attraverso il quale gli stimoli cognitivi possono influenzare vari aspetti della patologia internistica (manifestazioni vegetative, patologia tiroidea, funzioni genitale, l’apparato cardiovascolare, la coagulazione, la trombolisi, la malattia ulcerosa, l’asma bronchiale, le mesenchimopatie reattive, ecc.).

Comunque, durante la fase acuta della risposta agli stimoli endogeni, le citochine, contribuiscono a stimolare le cellule neurosecretrici ipotalamiche alla secrezione del CRH ( la posta  acuta è  sostenuta, in questo caso, dal sistema delle citochine, Il-1, IFN-gamma , TNF-alfa, e Il-6  prodotte sia nel SNC che nei linfociti periferici )    

LA RISPOSTA ALLO STRESS

 Lo stress è la risposta dell’organismo a particolari stimoli indicati come stressors. Si tratta di stimoli cognitivi e non cognitivi in grado di evocare, attraverso la produzione ipotalamica dei vari releasing, un aumento della produzione e della liberazione ipofisaria di varie tropine tra le quali soprattutto lo ACTH (ormone che stimola la zona corticale delle ghiandole surrenali).

  Come abbiamo già detto le sostanze ipofisiotrope ipofisarie sono numerose, ma quella che tra loro assume la importanza maggiore nella risposta da stress è, senza dubbio, il  CRH (o CRF),    un peptide a quarantuno aminoacidi che si trova soprattutto nell’ipotalamo ma anche in aree cerebrali extraipotalamiche oltre che in numerosi siti periferici (placenta, cellule immunitarie, testicolo, neoplasie ecc.). Le variabili in grado di condizionare questa risposta sono la durata e la qualità dello stimolo  e la valutazione cognitiva che ne viene fatta dal sistema nervoso centrale: la risposta può essere di breve durata (acuta) o, al contrario, persistere  nel tempo (cronica).

  Nel corso della risposta acuta, il releasing corticotropinico (CRH), provoca attraverso la stimolazione del locus ceruleo, la liberazione di importanti quantità di noradrenalina, il neurotrasmettitore responsabile di caratteristiche modificazioni comportamentali (attivazione adrenergica): ipervigilanza, abbassamento della soglia dei riflessi, anoressia, riduzione della libido, tachicardia, ipertensione arteriosa sistemica.

 La principale azione del CRH è tuttavia quella di determinare la secrezione da parte dell’ipofisi  della corticotropina ipofisaria o ormone adreno-cortico-tropo, ACTH, l’ormone che induce la zona corticale delle ghiandole surrenali alla produzione di cortisolo ed altri steroidi e di altri derivati della proopiomelanocortina (probabilmente  questa azione si esplica attraverso un meccanismo cAMP dipendente).

IMMUNITARIO

  Il  cortisolo, raggiunto un determinato livello ematico, inibisce la produzione di ACTH e quindi la stimolazione della corteccia surrenalica (feed-back negativo). La stimolazione surrenalica, in molte condizioni assume un aspetto persistente nel tempo; le conseguenze a medio e lungo termine  dell’ipercorticosurrenalismo, oltre alla riduzione delle difese alle aggressioni esterne, sono rappresentate da  alterazioni vascolari, ipertensione arteriosa, alterazioni metaboliche complesse  ecc.. Su i meccanismi attraverso i quali particolari stimoli cognitivi, ad es. psicosociali, possono sostenere una stimolazione persistente (cronica) del sistema ipofisi- surrene, può essere interessante ricordare l’ipotesi di Laborit, secondo il quale  l’inibizione dell’azione avrebbe da sola questa capacità. L’inibizione dell’azione si realizza quando una pulsione  non può arrivare ad esprimersi per una mancata identificazione sia degli stimoli che dei modelli cognitivi di riferimento. Afferma Laborit  “quando non si possono realizzare né ricompense, né fuga, né lotta ... si ha un incremento a feed-back positivo di ACTH e cortisolo, che si mantiene   fin tanto che non interviene l’atto gratificante in grado di spezzare il  circolo vizioso”.

  Il feed-back positivo tra ACTH e cortisolo, e pertanto la persistente condizione di ipercortisolemia, sarebbe responsabile, attraverso l’inibizione delle interleuchine, della riduzione delle difese immunitarie, dell’ipertensione arteriosa sistemica oltre che di complesse alterazioni metaboliche.

INTERAZIONI TRA GLI ORMONI PEPTIDICI ED IL SISTEMA NERVOSO

   Esistono prove che gli ormoni peptidici ipofisari ed in particolare lo ACTH, la Beta endorfina, lo  MSH e la vasopressina, hanno, nel ratto, spiccati effetti sull’apprendimento e sul comportamento. E’ stato anche dimostrato che frammenti di questi peptidi, privi dell’azione ormonale, conservano gli stessi effetti. Il frammento più piccolo che si è dimostrato efficace nei processi di apprendimento è la sequenza aminoacidica da 4 a 7 della molecola dello ACTH ; gli effetti su la memoria possono essere esercitati dal frammento 4-10. E’ stato ipotizzato che queste sostanze agiscano sull’apprendimento aumentando lo stato di veglia.

La b endorfina  ed alcuni frammenti oppiacei più piccoli, come anche le encefaline, mostrano effetti sul comportamento. Un effetto facilitante l’apprendimento è stato anche descritto per le a e b endorfine  mentre la g endorfina avrebbe effetto contrario.

  Sul fatto che la somministrazione di ACTH 4-10 sia in grado di migliorare il livello di attenzione e la discriminazione visiva, i risultati degli studi, condotti in genere su volontari sani, sono contrastanti. La somministrazione di lisinvasopressina (e di un analogo di sintesi) sembra determinare un miglioramento nelle prestazioni di alcuni test atti a misurare la memoria a lungo termine.  Si sono anche ottenuti miglioramenti  in soggetti affetti da amnesia retrograda.

EFFETTI DEGLI ORMONI DELLE GHIANDOLE PERIFERICHE  SU 

LA FUNZIONE DEL SNC

    Disturbi sia delle funzioni cognitive che affettive sono stati descritti in molte malattie di interesse endocrino. I pazienti con insufficienza surrenalica cronica (morbo di Addison) presentano spesso confusione mentale e depressione; qualche volta la depressione si manifesta negli stadi iniziali dell’iperfunzione surrenalica, ma è frequente quando l’iperfunzione, in seguito a trattamento, è trasformata in ipofunzione. L’euforia è un sintomo comune in corso di terapia cortisonica  ed in questi pazienti sarebbero frequenti le psicosi.

  Il 50% dei pazienti con iperparatiroidismo  mostra alterazioni cognitive, il 10% andrebbe incontro a psicosi ed il 30% a  sintomi psichiatrici inclassificabili .

  Gli ipotiroidei, ed anche in misura minore gli ipertiroidei, manifestano deterioramento della memoria a breve termine e difficoltà di concentrazione. In circa il 50% dei pazienti in stato di psicosi acuta si trovano elevati livelli ematici di tiroxinemia che ritornano generalmente alla norma senza alcun trattamento specifico.

    Possiamo ricordare le alterazioni del comportamento in relazione al ciclo mestruale. La sindrome della tensione premestruale è stata ripetutamente descritta. Sebbene sia variabile, i sintomi più frequentemente riportati sono : cefalea, depressione, nausea, alterazioni del desiderio sessuale, irritabilità. Si è ritenuto che fosse in rapporto con una riduzione dei livelli plasmatici di progesterone o con una aumentata concentrazione delle MAO, ma le ipotesi debbono essere confermate.

  Altro esempio di queste relazioni è rappresentato dalle modificazioni comportamentali che si osservano al momento della pubertà nei soggetti con deficit della 5-a reduttasi (soggetti geneticamente maschi, con fenotipo femminile fino alla pubertà, che modificano il loro comportamento sessuale in seguito all’aumento della secrezione di testosterone che si realizza nell’età puberale ).

   RELAZIONI TRA SINDROMI PSICHICHE E SISTEMA ENDOCRINO

   Diversi studiosi hanno trovato una corrispondenza tra livelli di corticotropine releasing hormon (CRH) liquorale, attività dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e sindromi psichiche.

   Esiste un’associazione tra patologie infiammatorie autoimmunitarie e sindrome depressiva, essendo entrambe le condizioni caratterizzate da un deficit di risposta al CRH. Una difettosa responsività ipotalamica potrebbe essere alla base di patologie psichiche ed immunitarie. Tali considerazioni sono alla base di interventi di tipo neurofarmacologico nell’approccio terapeutico verso alcune malattie come ad es. l’artrite reumatoide : agenti capaci di determinare un incremento di CRH  ipotalamico ( ad es. farmaci serotonino agonisti, o sostanze che interferiscono su le influenze inibitorie a livello dei neuroni CRH secernenti, come ad es. naloxone) sono impiegati, talora con vantaggio, nella patologia infiammatoria e nella sindrome depressiva.

  D’altra parte è noto che i pazienti con depressione unipolare secernono più cortisolo, hanno un maggior numero di episodi secretori, un tempo di secrezione attiva maggiore di giorno e di notte, ed un ritorno alla normalità con la scomparsa della sintomatologia depressiva. I soggetti depressi sono resistenti al test di soppressione con desametazone (il desametazone inibisce la secrezione ipofisaria di ACTH per un tempo più breve). Dopo brusca sospensione del trattamento cortisonico (anche dopo surrenectomia, irradiazione ipofisaria o ipofisectomia) è frequente una sindrome depressiva che risente del trattamento costisonico   (euforia, più o meno accentuata si osserva spesso con l’inizio della terapia cortisonica). Negli stati depressivi si può talora notare  una ridotta concentrazione di somatotropina.

   Il nanismo psicosociale (sindrome da deprivazione emotiva)  è caratterizzato da  bassi livelli di ormone dell’accrescimento (GH) e di corticosteroidi che tornano rapidamente alla norma  in seguito ad adeguate modificazioni ambientali.

   La possibilità che alcuni aspetti della personalità, del comportamento od anche alcuni stati emozionali possano influenzare il decorso delle malattie è conosciuta.

 Si è sostenuto di poter ottenere, con mezzi psicologici, la remissione di una spondilite anchilosante; la stessa possibilità è stata sostenuta a riguardo di alcune neoplasie: l’inibizione della funzione neuroendocrinoimmunitaria potrebbe influenzare l’incidenza o il decorso della neoplasia causando una perdita della sorveglianza immunitaria o riducendo la produzione o la funzione di cellule natural-killer .

  Certe forme di stress sembrano influenzare la salute e la funzione immunitaria nell’uomo. I parenti di pazienti con demenza hanno una compromessa reattività linfocitaria come molte persone che risiedevano nell’area del “Three Mile Island Nuclear Disaster”.

  La produzione da parte dei linfociti di interferone e l’attività delle cellule natural- killer è ridotta negli studenti di medicina durante il periodo degli esami. 

  In uno studio condotto su uomini “gay” per determinare le conseguenze neuroendocrine e immunologiche del rendere loro noto lo stato di sieropositività HIV, si è rilevato che la reattività linfocitaria praticamente raddoppiava dopo che a queste persone era stato notificato di non essere infetti.

  La possibilità che il decorso ed anche il verificarsi di neoplasie possa essere modulato da meccanismi psiconeuroimmuni è stata recentemente avanzata. Un gruppo di ricercatori ha istruito i pazienti con cancro a visualizzare i loro globuli bianchi nell’atto di distruggere le cellule maligne e molti altri hanno sottolineato l’importanza dell’atteggiamento nel decorso del cancro. In supporto dell’opinione che fattori emozionali possono influenzare il decorso del cancro sono gli studi del comportamento e della depressione e dell’influenza di consulenza di psicoterapia su un gruppo di pazienti con metastasi.

  La risposta linfocitaria ai mitogeni è diminuita nei vedovi e questa anormalità può persistere per oltre un anno; dopo la morte delle mogli  si osserva  un aumento di mortalità tra i vedovi.

  Numerosi studi sono stati condotti sull’effetto della depressione sulla funzione immunitaria. In una revisione di ventidue di questi studi Stain et al. hanno concluso che la depressione non è associata con immuno-soppressione. Comunque in alcuni studi sarebbe stata fornita la dimostrazione di  una ridotta immunità naturale nella depressione: l’attività delle cellule natural-killer sarebbe ridotta soltanto nell’uomo e non nella donna e sarebbe inversamente correlata con il grado dell’insonnia ma non con l’intensità della depressione. La psicoterapia e l’uso di terapia di supporto di gruppo migliorerebbero il decorso dei pazienti con cancro e prolungherebbero la sopravvivenza in pazienti con metastasi di cancro della mammella o di melanoma maligno. L’aumento dell’attività delle cellule natural-killer è stato rilevato in pazienti con melanoma maligno che hanno partecipato a sedute di  “group counseling”.

  Le caratteristiche psicosociali non sono predittive della sopravvivenza nei pazienti affetti da cancro, la personalità premorbosa non predice il verificarsi del cancro e la sintomatologia depressiva non è correlata con il rischio di cancro. 

  I pazienti con AIDS sono un gruppo nel quale gli effetti della depressione sulla funzione immunitaria potrebbero essere importanti. Sintomi depressivi non sono correlati con CD 4 o CD 8 linfociti. 

 RELAZIONI SISTEMA IMMUNITARIO E SISTEMA ENDOCRINO  

    Le citochine agiscono sulla secrezione di GnRH, inibendola;  probabilmente questa azione si esplica attraverso il CRH, lo ADH, la noradrenalina, le prostaglandine e le endorfine ; gli effetti delle citochine a livello dell’asse ipofisi-testicolo sono complessi, inibenti e stimolanti a vari livelli, tuttavia è noto che nei pazienti cronicamente malati le gonadotropine ed il testosterone sono ridotti (ipogonadismo ipogonadotropo secondario a malattia cronica).

    Per quanto riguarda l’ovaio, esiste un completo sistema di agonisti ed antagonisti e recettori delle citochine ;  i vari studi suggeriscono che la IL-1 partecipi alla crescita ed alla maturazione del follicolo, alla crescita del corpo luteo ed alla successiva luteolisi. Tuttavia , nonostante il loro ruolo nella normale ovulazione, le citochine presentano un generale effetto inibitorio su la produzione di gonadotropine che può spiegare la presenza di ipogonadismo ipogonadotropo, la anovulazione, la oligoamenorrea e la infertilità nel corso di malattie infiammatorie ed in seguito a stress fisici e psichici.

    La IL-1 , la IL-6 ed il TNF-alfa esercitano effetti  stimolanti sia sul GHRH che sulla somatostatina ed effetti stimolanti sullo stesso GH; ne deriva che i livelli di GH sono elevati durante la fase acuta dello stress, come nel corso di malattie infiammatorie. Tuttavia in clinica il ritardo di crescita che generalmente segue a prolungati periodi di flogosi suggerisce che la risposta acuta possa causare una resistenza al GH ed al IGF-1.

   La IL- 1, attraverso l’azione della dopamina, del VIP e del TRH, inibisce la secrezione di prolattina.

   La IL- 1 sembra infine aumentare la secrezione di ADH (ormone antidiuretico, adiuretina) verosimilmente nel tentativo di ripristinare pressione e volume ematici ridotti  in corso di shock settico) ed incrementa la produzione di ossitocina.

   Molte citochine interferiscono col sistema Renina-Anagiotensina-Aldosterone a vari livelli. Tanto la IL-1 che il TNF-alfa  stimolano la secrezione reninica  attraverso meccanismi  prostaglandino-dipendendenti e non dipendenti. L’IL-6 insieme con i glicocorticoidi, ma non da sola, esalta la sintesi dell’angiotensinogeno epatico. La IL-1 sembra sinergica con l’ACTH nello stimolare la sintesi dell’Aldosterone ma, in contrasto, ambedue, la IL-1 ed il TNF-alfa , attenuano il rilasciamento dell’angiotensina II indotta dall’Aldosterone attraverso la via delle prostaglandine. Le prostaglandine sono anche coinvolte nell’attenuazione del feed-back negativo dell’Angiotensina II  sulla secrezione reninica.

   In pazienti criticamente malati si può osservare una iper-reninemia con inappropriatamente bassi livelli di aldosterone. In sintesi l’effetto predominante delle linfochine su questo sistema è stimolare la secrezione reninina ed inibire la sintesi dell’aldosterone .

    In conclusione, le citochine pro-infiammatorie attivano l’asse ipotalamo-ipofisario surrenalico, stimolano l’ADH e l’ossitocina e la secrezione reninica ma inibiscono il GH, la PRL e l’aldosterone ed hanno complessi effetti sull’asse ipotalamo-gonadico.

    Diverse condizioni, come l’ipogonadismo ipogonadotropo, l’infertilità, i ritardi di accrescimento e l’ipoaldosteronismo iper-reninemico, possono essere il risultato di una prolungata produzione di citochine. Una squilibrata  produzione di citochine può essere implicata nella produzione di adenomi pituitarici.

   Le citochine, in particolare la IL-1 ed il TNF-alfa, inibiscono il rilasciamento del TRH  e stimolano la liberazione di somatostatina e di dopamina, inibendo fortemente la sintesi del TRH. In contrasto, sulle cellule ipofisarie alcune citochine stimolano la liberazione di TSH. Comunque, gli effetti sul TRH sono probabilmente dominanti  perché il TSH plasmatico è basso durante la fase acuta della risposta. A livello della tiroide, basse concentrazioni di IL-1 stimolano ed alte concentrazioni inibiscono la funzione dei tireociti. Le cellule tiroidee esprimono molte citochine e recettori per le citochine, indicando che queste ultime servono come regolatori autocrini della funzione tiroidea.

 Le citochine inibiscono l’espressione della perossidasi tiroidea. In aggiunta, la IL-6 inibisce l’espressione della TBG nelle cellule epatiche , in accordo con i ridotti livelli di TBG trovati nelle malattie non tiroidee.

    In sintesi, l’effetto prodominante delle citochine sull’asse ipofisi-tiroide è inibitorio; esse probabilmente contribuiscono alla cosidettta “sick euthiroid syndrome”, caratterizzata, come è noto, da bassi o normali valori di TSH ,di T3 e di T4 e da alti valori di r-T3.

   Come è stato accennato, i tireociti, se appropriatamente stimolati, sono capaci di produrre varie citochine, ancora più delle altre cellule endocrine. La produzione di citochina da parte del tireocita è soggetta ad una complessa regolazione: ad es. tireociti normali, come anche il tessuto tiroideo del Morbo di Graves  e delle Tiroidite di Hashimoto,  producono la IL-6.

   La produzione di IL-6 è indotta  da  concentrazioni sub-letali di fattori del complemento, da IL-1 , dal TNF-alfa, dall’INF-gamma , dal TSH  e da  vari fattori che aumentano il contenuto del tireocita in c-AMP.

NEUROREGOLATORI E RECETTORI COMUNI ALLE CELLULE

IMMUNOCOMPETENTI E NEUROENDOCRINE.

  Le cellule immunocompetenti contengono molti peptidi, ormoni, e recettori classicamente associati al tessuto nervoso ed alle ghiandole endocrine. Il sistema immune dell’intestino è innervato da fibre simpatiche e parasimpatiche, un gruppo delle quali contiene VIP. Il VIP secreto dai nervi nelle placche di Peyer può modulare la funzione immunitaria regolando il traffico delle cellule immunocompetenti attraverso l’intestino tenue. I linfociti contengono proopiomelanocortina mRNA, che codifica la corticotropina, le endorfine e l’ormone a-melanocitostimolante e l’immunoreattività corrispondente a ciascuno di questi peptidi.

 I linfociti possiedono anche recettori per questi peptidi, glucocoricoidi e ormone CRH.

 L’espressione del gene proopriomelanocortina nei linfociti come nei corticotropi ipofisari, è aumentata dal CRH e ridotta dai glicocorticoidi. Il CRH è anche secreto dai monociti dell’infiammazione ed ha proprietà infiammatorie.

  È probabile che i peptidi propriomelanocortina-derivati abbiano un ruolo nell’infiammazione. Per es. la somministrazione cerebrale di a-MSH inibisce la febbre indotta dall’interleuchina 1 e può inibire la produzione di plostaglandina E attraverso i fibroblasti stimolati dall’interleuchina 1. Se la corticotropina derivata dai linfociti sia importante nell’aumentare la secrezione della corticale dei surreni  è ancora controverso, tuttavia ne è stata riferita un osservazione in un caso di sindrome di Cushing da secrezione ectopica di corticotropina.

 I linfociti conterrebbero tireotropina immuneoreattiva la cui secrezione, come nell’ipofisi,  è attivata dal TRH e inibita dall’ormone tiroideo ed anche mRNA codificante per l’ormone dell’accrescimento e per la prolattina (PRL). La secrezione di PRL da parte dei linfociti assume un rilievo particolare in quanto, gli anticorpi anti-PRL  sono in grado di inibire  la risposta linfocitaria in vitro. Tuttavia, benché la secrezione di neuropeptidi e di neurotrasmettitori da parte dei linfociti possa esercitare importanti effetti paracrini ed autocrini, se queste secrezioni possano agire a livello sistemico resta da stabilire.