La Risposta Neuroendocrina allo Stress

L'ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-SURRENE e la sua risposta agli STRESS

L'asse neuroendocrino surrenalico gioca un ruolo assolutamente centrale nella complessa integrazione della risposta dell'organismo agli stress, sia fisici che psicobiologici, attraverso il controllo del metabolismo intermedio, della funzionalità del sistema cardiovascolare e della pressione arteriosa, della regolazione di altri assi neuroendocrini, dell'interferenza sul sistema nervoso centrale. Il "padre" della sindrome da stress intesa sia come risposta fisiologica che come evento patologico a buon diritto deve essere considerato il fisiologo Hans Selye che descrisse per primo nel 1936,su Nature(1) , la sindrome generale di adattamento distinguendone 3 stadi:

1.la reazione di allarme
2.lo stadio di resistenza;
3.lo stadio di esaurimento.

Selye descriveva la sindrome da stress che oggi potremmo definire da stress cronico molti anni prima della caratterizzazione biochimica del cortisolo e della conoscenza degli ormoni regolatori della sua biosintesi e secrezione(ACTH e CRH). La cascata neuroendocrina che è alla base di questo complicato processo di adattamento inizia con la percezione da parte del Sistema Nervoso Centrale (SNC) dell'evento stressante che a sua volta si traduce nel rilascio di una moltitudine di secretagoghi dell'ACTH. Tra questi i più importanti sono rappresentati dall'ormone rilasciante la Corticotropina (CRH) sintetizzato in prevalenza dalla componente parvicellulare del Nucleo Paraventricolare dell'Ipotalamo e dall'ArgininVasopressina (AVP) prodotta dalla porzione magnocellulare dello stesso nucleo ipotalamico (2-3).CRH e AVP raggiungono l'Adenoipofisi tramite la via dei vasi portali ipotalamo-ipofisari (vasi portali lunghi e vasi portali brevi).Le cellule bersaglio sono rappresentate dalle corticotrope dell'Ipofisi anteriore sia quelle disposte nella regione centrale della ghiandola che quelle presenti,anche se in minima quantità nell'Uomo adulto,nella cosiddetta zona intermedia,residuo del lobo intermedio fetale e di molti altri Mammiferi quali i roditori.La cellula corticotropa è in grado di sintetizzare e secernere una grande quantità di Ormoni,il più importante di tutti l'ACTH,che derivano da una macromolecola proteica progenitrice di tutti questi neuroormoni :la PROOPIOMELANOCORTINA ( POMC) (4). La POMC è un peptide di 240 aminoacidi che ha la potenzialità , all'interno della sua molecola , di generare varie altre molecole di grande significato biologico e neurobiologico in virtù di eventi che seguono alla sintesi proteica e sono rappresentati da clivaggi proteolitici in sedi strategiche della molecola della POMC.All'interno della POMC questi peptidi sono separati l'uno dall'altro da due o più aminoacidi basici che servono come sedi di riconoscimento per il clivaggio proteolitico che avviene all'interno dell'apparato golgiano. La POMC può essere considerata composta da tre Domini principali (5).

Il Dominio I o Dominio N-terminale, che da origine a :
1.Glicopeptide N-terminale 1-76
2.Joining Peptide(JP) 79-108

Il Dominio II o Dominio intermedio dal quale deriva :
1.ACTH 112-150

Il Dominio III o Dominio C-terminale che da luogo a :
1. beta-Lipotropina (beta-LPH)153-240 .

Oltre questi peptidi principali sono stati identificati altri peptidi POMC derivati la cui importanza biologica nell'Uomo è ancora dubbia .Questi comprendono gli Ormoni Melanocitostimolanti (MSH : Melanocyte Stimulating Hormones) : gamma 1,gamma 2 e gamma 3 MSH .Il Peptide del Lobo Intermedio ACTH-simile ( CLIP : Corticotropin like Intermediate Peptide).Il gamma LPH e il beta MSH.L'ACTH infine può essere ulteriormente trasformato in alfa MSH 112-124.Nelle cellule corticotrope dell'Ipofisi anteriore la POMC da luogo prevalentemente a 2 peptidi dal Dominio I (Peptide N-terminale 1-76 e il JP 79-108) ,1 peptide dal Dominio II ( ACTH 112-150) ed 1 peptide dal Dominio III (beta-LPH 153-240). La POMC peraltro è espressa in sedi cerebrali diverse dall'Adenoipofisi,prevalentemente nel Nucleo Infunbibulare dell'Ipotalamo. In queste sedi extraipofisarie la POMC è in grado di essere clivata in prodotti peptidici più piccoli e numerosi rispetto a quello che avviene nelle cellule corticotrope. Nel Cervello quindi l'ACTH è clivato fino a fornire alfaMSH 112-124 ,CLIP 130-150 ed il rapporto alfaMSH/ACTH è 300 volte maggiore nell'Ipotalamo,telencefalo e mesencefalo rispetto alla Ipofisi anteriore. In modo simile la beta-LPH nelle sedi extraipofisarie è ulteriormente clivata a fornire gamma-LPH 153-207 e beta-Endorfina 210-240 con un rapporto superiore a 30 rispetto alla Ipofisi.
CRH e AVP
L'ormone ipotalamico CRH (Corticotropin-Releasing-Hormone) è sintetizzato dai neuroni del Nucleo Paraventricolare e dall'Eminenza Mediana dell'Ipotalamo ed è responsabile della maggior parte della attività di regolazione e secrezione dell'ACTH ipofisario.E' un peptide di 41 aminoacidi sequenziato e sintetizzato solo nel 1981 da Vale e coll. nonostante la dimostrazione,da parte di Saffran e Schally nel 1955,che gli estratti ipotalamici erano in grado di stimolare la secrezione ipofisaria di ACTH (2).
L'AVP (ArginiVasoPressina) ,peptide ad 8 aminoacidi ,è sintetizzato da una sottopopolazione di neuroni parvocellulari dello stesso nucleo ipotalamico Paraventricolare che sintetizza il CRH ed appare essere corilasciato insieme al CRH nel sistema portale ipotalamo-ipofisario. Molti sono i modulatori centrali della sintesi e secrezione ipotalamica di CRH ed AVP. Stressors, ritmi circadiani endogeni e gli steroidi glicoattivi sono in grado di influenzare il rilascio ipotalamico di CRH ed AVP nel circolo portale. Le afferenze neuronali all'Ipotalamo includono l'Amigdala e l'Ippocampo del sistema Limbico e le regioni del tronco dell'Encefalo coinvolte nelle funzioni autonomiche. Un gran numero di Neurotrasmettitori e Neuromodulatori sono in grado di influenzare il rilascio di CRH tramite queste afferenze neuronali. Questi includono : le amine biogene e l'Acido gamma Amino Butirrico (GABA). Le Catecolamine centrali stimolano il rilascio di ACTH e gli effetti delle Catecolamine sulla secrezione dell'ACTH appaiono essere mediati tramite la secrezione di CRH e di AVP nel circolo portale ipotalamo-ipofisario. Le Catecolamine periferiche rilasciate dalla Medulla surrenalica durante una gran varietà di stress fisici e psichici non attraversano la barriera emato-encefalica e non raggiungono quindi l'Ipotalamo, ma sono in grado di raggiungere l'Adenoipofisi, data la sua posizione extrabarriera. La stimolazione dei recettori alfa-1 adrenergici è in grado di incrementare il rilascio del CRH, mentre la stimolazione degli alfa-2 recettori delle Catecolamine la inibisce . I neuroni serotoninergici che dai Nuclei del Rafe Mediano (che formano gran parte della formazione reticolare) vanno ad innervare il Proencefalo, il Diencefalo e gran parte dell'Ipotalamo compresi i nuclei Paraventricolare,Soprachiasmatico ed Arcuato, come anche l'Eminenza Mediana sono in grado di incrementare il rilascio di CRH dall'Ipotalamo medesimo.(6) Il GABA rappresenta un Neurotrasmettitore inibitorio presente in alta concentrazione nei nuclei Sopraottico, Paraventricolare e Soprachiasmatico dell'Ipotalamo. Un ruolo estremamente importante e complesso è svolto da alcune Citochine e Linfochine rilasciate dalle varie cellule del Sistema Immunitario. Del resto Sistema Immunitario e Sistema Neuroendocrino comunicano l'uno con l'altro e mostrano un comune pattern di Ormoni e Recettori strutturalmente identici.
Il ruolo del CRH nella risposta integrata allo stress è rappresentato dai seguenti eventi neuroendocrini principali:

- Attivazione dell'asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene
- Attivazione del sistema adrenergico centrale
- Inibizione della pulsatilità del GnRH
- Incremento della attività respiratoria
- Riduzione della attività gastroenterica
- Alterata risposta immunologica
- Alterazioni del comportamento

ACTH e SECREZIONE di CORTISOLO
Il Ritmo circadiano del Cortisolo

Fisiologicamente un gran numero di fattori interagiscono per determinare il pattern finale della secrezione integrata di ACTH e Cortisolo. Questi fattori (stress,ritmi circadiani,feedback negativo dei Corticosteroidi e della Leptina) agiscono in modo integrato tra di loro per controllare la sintesi e la secrezione di ACTH e Cortisolo. La secrezione di ACTH è caratterizzata da un rilascio di tipo " pulsatile" da parte delle corticotrope ipofisarie senza secrezione interpolsi. Nelle 24 ore è possibile riconoscere dai 12 ai 40 polsi di ACTH,(7) in relazione alla diversa frequenza di prelievo dei campioni( ogni 15 o 10 minuti, rispettivamente).La secrezione di beta-Endorfina è parallela alla secrezione pulsatile dell'ACTH. Si osserva una stretta correlazione tra l'ampiezza dei polsi di ACTH e quella dei polsi di Cortisolo. In particolare si evidenzia un "ritardo" di circa 15 minuti tra polso di ACTH e polso di Cortisolo. Peraltro non tutti i polsi spontanei di ACTH sono seguiti da quelli del Cortisolo e viceversa non tutti i polsi spontanei di Cortisolo sono preceduti dai polsi dell'ACTH .In genere si osserva una differenza di circa il 25 % tra tutti i polsi nelle 24 ore. Il RITMO CIRCADIANO di ACTH e Cortisolo dipende da un ritmo circadiano del CRH generato nel Nucleo Soprachiasmatico dell'Ipotalamo (8).Questo nucleo dell'Ipotalamo anteriore è stimolato dal ritmo luce-oscurità trasmesso da zone retiniche non adibite alla visione diretta tramite una proiezione diretta retino-ipotalamica .I cicli luce-oscurità quindi agiscono quali "time-giver" nel generare il più noto dei ritmi endogeni circadiani. Del tutto recentemente è stata dimostrata una correlazione tra il ritmo circadiano di ACTH e Cortisolo e il ritmo circadiano della Leptina, l'ormone proteico sintetizzato dagli adipociti. Il pattern di secrezione della Leptina è inversamente correlato a quello dell'asse corticosurrenalico. Poiché la somministrazione in vivo della Leptina sopprime l'incremento del Cortisolo stress indotto e l'aumento del CRH ipoglicemia-indotto è ragionevole pensare che la Leptina possa avere un ruolo quale normale funzione di feedback negativo sull'asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene. E' stata infine dimostrato un legame anatomico attraverso il quale i neuroni leptino-responsivi possono influenzare l'attività ritmica del Nucleo Soprachiasmatico dell'Ipotalamo (9-10-11-12). Il ritmo dell'ACTH è legato a variazioni nell'ampiezza e non nella frequenza dei polsi secretori. I livelli basali di ACTH e Cortisolo sono paralleli e raggiungono i livelli più elevati in prossimità del risveglio, solitamente tra le 6 e le 9 del mattino ,declinano durante tutto il giorno con valori intermedi attorno alle 16-17 raggiungendo il nadir tra le 23 e le 2 del mattino successivo . In questo momento della giornata si osserva la minima secrezione di ACTH e di Cortisolo che spesso può non essere determinabile in circolo. La secrezione dei 2 Ormoni incrementa bruscamente poco prima del risveglio.Tutti i peptidi POMC correlati(Peptide N-terminale, JP,beta-LPH,Endorfine) sono cosecreti con un ritmo circadiano simile a quello dell'ACTH. I loro nadir differiscono solo in relazione alla loro diversa emivita plasmatica. Il pattern circadiano del Cortisolo non viene alterato da variazioni di breve durata del ritmo sonno-veglia , anche se il sonno ha un effetto inibitorio sulla secrezione di Cortisolo, anche al momento in cui il soggetto abitualmente si sveglia. In media le caratteristiche tipiche del ritmo circadiano del Cortisolo permangono in molte condizioni fisiologiche e fisiopatologiche quali : digiuno completo, alimentazione continua ,deprivazione totale del sonno. Il ritmo circadiano inoltre mostra una capacità di adattamento completo a variazioni ambientali quali l'inversione del ritmo sonno-veglia e del ritmo luce-oscurità.Questo adattamento è peraltro lento ed impiega in media 3 settimane per essere completo

L'IPPOCAMPO ed il suo ruolo negli STRESS

Molti stress fisici e psichici sono in grado di attivare l'asse neuroendocrino Ipotalamo-Ipofisi-Surrene.L'ampiezza dell'incremento della secrezione di ACTH e Cortisolo dipende da molti fattori che includono : la natura dello stress la sua importanza, la rapidità della sua comparsa, la presenza di altri stress concomitanti ed il momento della giornata in cui lo stress è vissuto .In generale gli stress hanno un maggior impatto sulla secrezione di ACTH e Cortisolo quando si manifestano in modo acuto sono di notevole importanza ed avvengono al nadir della secrezione di ACTH. Particolare importanza è stata data alla differenza fisiopatologica tra stress acuto e stress cronico per quel che concerne le conseguenze cliniche sull'organismo coinvolto. In realtà ancora non sono ben definiti i quadri clinici della sindrome da stress acuto e di quella da stress cronico.Un altro punto dibattuto e non ancora chiarito è rappresentato dal significato fisiologico e fisiopatologico della risposta dei Glucocorticoidi agli stress (13).E' stato suggerito che gli Steroidi glicoattivi possano servire per attenuare l'intensità dei meccanismi di difesa dell'organismo, che potrebbero peraltro minacciare l'Omeostasi. E' interessante osservare nel contesto di queste speculazioni che il principale target degli steroidi stress-indotti è l'Ippocampo.Questo dato è supportato da studi che dimostrano l'accumulo di Glucocorticoidi radiomarcati in gran concentrazione a livello ippocampale in animali da esperimento sottoposti a stress sperimentali. Iniezioni di Corticosterone nei ratti hanno dimostrato di ridurre l'attività elettrica ippocampale, di ridurre l'attività delle singole unità neuronali e di ridurre l'ampiezza dei potenziali evocati prodotti da stimoli visivi. Peraltro il deficit di Glicoattivi ha dimostrato di prolungare la latenza di trasmissione a livello delle sinapsi centrali con riduzione delle soglie per tutte le vie sensoriali in tali condizioni fisiopatologiche. E' stato a tale proposito suggerito che il Cortisolo possa agire per incrementare la processazione delle informazioni sensoriali ,un mezzo per aumentare il rapporto segnale/ rumore. Chiaramente, nel contesto di uno stress esterno di tipo acuto ,la possibilità dell'organismo di poter rapidamente selezionare le informazioni inutili da quelle vantaggiose rappresenta un beneficio ai fini della sopravvivenza. Le teorie che cercano di spiegare i meccanismi neuropsicologici che controllano la trasduzione neuroumorale focalizzano tutte sull'Ippocampo ed identificano questa regione cerebrale come una sede di particolare importanza in ragione della sua struttura estremamente organizzata e dell'indiscusso ruolo nella memoria. Gray nel 1984 ha proposto un modello del possibile ruolo ippocampale negli stress e della sua attivazione da parte del Cortisolo (14).L'Ippocampo immagazzina come engrammi neurali la rappresentazione dell'ambiente esterno in virtù delle esperienze precedenti. In tal modo l'Ippocampo è in grado di paragonare e valutare gli eventi reali con modelli teorici. Una volta effettuato questo paragone inizia una sequenza effettrice che comporta l'attivazione della cascata neuroendocrina tipica dello stress con l'attivazione dell'asse neuroendocrino surrenalico.L'Ippocampo funziona quindi in due modi,controllando e valutando costantemente il mondo esterno e, in appropriate condizioni, trasformandosi in centro di attivazione neuroendocrina.Questa attivazione produce effetti acuti di breve durata mentre l'azione dei Glucocorticoidi sui recettori ippocampali può servire a prolungarne la attivazione.Livelli permanentemente elevati di steroidi glicoattivi possono in questo modo generare uno stato di allerta continua e la inappropriata interpretazione di eventi quale si può osservare in corso di sindromi da ipercortisolismo cronico quali la sindrome di Cushing endogena ed esogena (15-16).

INTERAZIONI ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-SURRENE
SISTEMA IMMUNITARIO

Il sistema immunitario ed il sistema neuroendocrino comunicano tra di loro con un pattern comune di ormoni e recettori.Le cellule immunocompetenti sintetizzano ormoni peptidici biologicamente attivi sul sistema neuroendocrino e presentano recettori per gli ormoni di tale sistema di controllo. A loro volta gli ormoni neuroendocrini sono i grado di modulare la funzione immunitaria così come gli ormoni immunitari,le Citokine, modulano la funzione neuroendocrina.I due sistemi agiscono di concerto nella regolazione delle complesse risposte integrate a stress e ad antigeni.Le componenti dei sistemi comprendono:

*cellule linfoidi ;
*neuroni colinergici ed adrenergici ;
*citokine e linfokine ;
*ormoni e neuropeptidi secreti da ghiandole endocrine e dal sistema nervoso centrale ;
*recettori specifici ;
*centri nervosi superiori che modulano queste risposte (17-18-19).

Effetti del Sistema Immunitario sull'asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene

Le cellule immunologicamente competenti,in particolare Monociti,Macrofagi di presentazione dell'antigene ed i Linfociti,producono Citokine coinvolte nella risposta immune e queste Citokine attivano l'asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene.Le endotossine ed i lipopolisaccaridi batterici stimolano la sintesi ed il rilascio di Interleukine (IL) IL-1,IL-6,IL-2 e TNF-alfa(Tumor Necrosis Factor) che sono regolati da un feedback da parte del Cortisolo.Gli effetti delle varie Citokine sull'asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene a livello del Cervello,dell'Adenoipofisi e della ghiandola surrenalica sono il miglior esempio della modulazione immunologica di un fondamentale sistema neuroendocrino.
*L'IL-1 prodotta dai Macrofagi e Monociti attivati stimola il rilascio del CRH ed è in grado di stimolare direttamente la sintesi di Cortisolo dal Surrene.
*Il TNF-alfa è prodotto principalmente dai Monociti attivati ed è in grado di stimolare la secrezione ipofisaria di ACTH.
*L'IL-6 prodotta dai Linfociti T ha azioni molto simili a quelle delle due precedenti Citokine.
*L'IL-2 sintetizzata dai Linfociti T dopo la stimolazione antigenica è in grado di incrementare i livelli plasmatici di ACTH e Cortisolo nell'Uomo ,anche se questa azione può solo essere indiretta e dovuta alla risposta allo stress generato da febbre e brivido.
*Il gamma-Interferon (gamma INF) provoca incremento della produzione di steroidi surrenalici,almeno in vitro.
Effetti dell'asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene sul Sistema Immunitario
Lo Stress sopprime la funzionalità del sistema immunitario,infatti in seguito ad una infezione o ad una esposizione antigenica o alla presenza di tossine batteriche si osserva una risposta stress-simile che conduce al rilascio di ACTH e Cortisolo che a sua volta tende a sopprimere l'ulteriore risposta delle cellule immunocompetenti.Recettori per CRH,ACTH e Glucocorticosteroidi mediano gli effetti di questi ormoni sul sistema immunitario.Sulle cellule immunologicamente competenti,in particolare su Monociti e Linfociti sono stati ritrovati anche recettori per gli Oppioidi endogeni.Probabilmente sono le Endorfine il link nella modulazione tra sistema immune e sistema neuroendocrino surrenalico.In vivo la risposta neuroendocrina allo stress è in grado di sopprimere l'attività "natural killer" dei T Linfociti( NK Cells) evento bloccato dal Naloxone,noto antagonista oppiodergico.L'attività delle cellule NK è centrale nella difesa immunologica dalle neoplasie maligne. I Glucocorticosteroidi sono in grado di inibire molti aspetti della funzione immune,stabilendo una sorta di ansa a feedback lungo tra sistema immunitario e neuroendocrino.Gli Steroidi glicoattivi,i protagonisti della risposta allo stress, sono infatti in grado di bloccare l'attivazione dei Linfociti,la produzione e l'azione di IL-1,IL-2 , gamma-INF e delle Prosatglandine.I glucocorticosteroidi infine sopprimono la produzione di ACTH e di Endorfine da parte dei Leucociti.

RISPOSTA NEUROENDOCRINA allo STRESS
e
FUNZIONE RIPRODUTTIVA

E' noto fin dati tempi antichi che gli stati emozionali,specie se intensi e/o prolungati, quindi gli stress psichici, sono in grado di influenzare negativamente la funzione riproduttiva e la ciclicità mestruale. Due esempi molto evidenti sono la pseudogravidanza o psuedociesi e l'amenorrea da internamento in campo di concentramento.Le influenze psicologiche sono tra gli stimoli naturali più potenti e prevalenti in grado di coinvolgere la neuroregolazione endocrina ed in particolare quella riproduttiva.La estrema vulnerabilità del sistema riproduttivo umano,specie di quello femminile,può,da un punto di vista strettamente finalistico,essere visto come una sorta di meccanismo psiconeuroendocrino intrinseco di difesa in cui la riproduzione è bloccata quando la madre potenziale,preoccupata da stress piscologici,non è in grado di prevenire il neonato dalla esposizione ad un ambiente sfavorevole. L'integrazione psiconeuroendocrina che determina il controllo nervoso della funzione endocrina periferica richiede un ampio pattern di variabili interdipendenti (sociali,psicologiche ed ambientali) cosi come ritmi neuroendocrini interdipendenti,quali ritmi circadiani,infradiani,ultradiani,ciclo sonno-veglia e luce-oscurità.Questo enorme numero di variabili spiega l'orientamento strettamente individuale della risposta psiconeuroendocrina ad eventi ambientali più o meno stressanti.Quando l'esposizione a stress ricorrenti supera la soglia di stabilità ed è di sufficiente durata si osserva la comparsa di una situazione di scompenso psiconeuroendocrino che si traduce in desincronizzazione dei ritmi biologici e della integrazione neuroendocrina con la comparsa di una down-regulation della funzione riproduttiva. In pratica dopo la fase di allarme-reazione e quella di resistenza, si assiste alla comparsa dello stadio di esaurimento,secondo la classica distinzione dei 3 stadi della sindrome da stress di Selye (1). Eventi evocati da stress fisici,psicobiologici(emozionali) e psicosociali sono in grado di attivare il Sistema Nervoso Simpatico ed il rilascio da parte della Adenoipofisi degli Ormoni dello Stress quali : PROLATTINA (PRL),ORMONE SOMATOTROPO (GH)ed ORMONE ADRENOCORTICOTROPO (ACTH).Come abbiamo già in precedenza ricordato l'attivazione dell'asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene e la secrezione surrenalica di Cortisolo,Adrenalina e Noradrenalina costituiscono gli eventi endocrini più importanti nella complessa risposta neuroendocrina allo stress.Evento centrale è il rilascio di CRH da parte del sistema neuronale del Nucleo Paraventricolare dell'Ipotalamo.Il CRH ha sedi multiple di azione attraverso 3 vie (6) : 1. la via Nucleo Paraventricolare-Eminenza Mediana , 2. La via Nucleo Paraventricolare-proiezioni autonomiche al troncoencefalo e al midollo spinale e 3.la Corteccia Cerebrale ed il Sistema Limbico.
Le attività centrali del CRH si possono così riassumere :
1.nel cervello assieme a Vasopressina(AVP) ed Ossitocina (OXT) è in grado di modulare l'umore,il comportamento e l'apprendimento ;
2.il CRH attiva il sistema noardrenergico centrale che a sua volta stimola il rilascio di Noradrenalina periferica e di Adrenalina dalla medulla surrenalica ;
3.a livello dell'Ipotalamo il CRH induce la sintesi e la secrezione dei Peptidi POMC-derivati quali la beta-Endorfina,l'ACTH e alfa-MSH ;
4.il CRH trasportato dal circolo portale ipotalamo-ipofisario stimola a livello dell'Adenoipofisi la sintesi e la secrezione di ACTH e beta-Endorfina.
Nell'Uomo l'AVP incrementa e l'OXT attenua il rilascio di ACTH CRH-mediato. Il CRH ha dimostrato infine di ridurre l'attività dell'asse neuroendocrino riproduttivo attraverso varie interferenze quali (20-21) :
1.riduzione dei livelli circolanti di LH ;
2.riduzione della frequenza dei polsi secretori del GnRH ;
3.soppressione dell'attività elettrofisiologica del generatore dei polsi ipotalamico del GnRH.L'azione del CRH sull'attività neuronale GnRHergica appare essere mediata dall'attivazione del sistema oppiodergico indipendentemente dal concomitante ipercortisolismo ed i suoi effetti sono reversibili con la somministrazione di Naloxone.Il link tra CRH e disfunzione riproduttiva femminile appare coinvolgere l'elevazione stress-indotta del CRH ipotalamico e dei Peptidi Oppioidi che è in grado di interferire negativamente con la funzionalità dell'asse riproduttivo (22-23).Inoltre la presenza di ipercortisolismo in tutti i disordini psiconeuroendocrini è correlabile alla ipersecrezione endogena di CRH. La cessazione dei cicli mestruali in giovani donne senza alcuna alterazione dimostrabile dell'asse Ipotalamo-Ipofisi-Ovaio o altre disfunzioni endocrine rappresenta uno dei tipi più frequenti di Amenorrea nella pratica clinica.Il termine di Amenorrea funzionale ipotalamica sta ad indicare la eziologia non organica e la reversibilità della manifestazione clinica. L'amenorrea ipotalamica include una gran varietà di situazioni fisiologiche e fisiopatologiche quali:

1.prepubertà ;
2.post-partum ;
3.lesioni distruttive dell'area ipotalamo-ipofisi ;
4.deficit congenito del rilascio di GnRH (sindrome di Kallmann) ;
5.iatrogena;
6.PSICOGENA quali i casi di :
a.pseudociesi ;
b.anoressia nervosa ;
c.da stress e da depressione ;
d.da superallenamento( amenorrea delle atlete e delle ballerine) ;
e.da malnutrizione grave.

Con il crescente riconoscimento del ruolo degli stress psicogeni quale causa di disfunzione ipotalamica è più appropriato considerare l'amenorrea che accompagna gli stress psicologici in assenza di patologie organiche della regione ipotalamica quale una AMENORREA IPOTALAMICA FUNZIONALE di TIPO PSICOGENICO (24).

Fisiopatologia

Verso la metà degli anni '40 Albrigth e Halsted,(25) Klinefelter (26) , e Reifenstein (27) separatamente per primi offrirono evidenze indirette del meccanismo ipotalamico attraverso il quale lo stress riduce la funzione ovarica riducendo la secrezione di Gonadotropine ( FSH ed LH) dall'Ipofisi anteriore.Dalla scoperta del GnRH (28) l'ormone ipotalamico di rilascio delle Gonadotropine,è divenuto evidente che in queste pazienti la funzione ipofisaria ed ovarica sono nella norma e che il disordine endocrino risiede ed è conseguenza della ridotta secrezione pulsatile caratteristica del GnRH ipotalamico.Il grado della alterata secrezione di GnRH varia notevolmente da paziente a paziente cosi come è evidenziato dal diverso pattern pulsatile dell'LH che riflette l'alterazione del pattern di pulsazione del GnRH.In generale sono diminuiti sia la Frequenza che l'Ampiezza dei polsi secretori dell'LH ed in alcuni casi si osserva il caratteristico ritmo circadiano dell'LH con il picco notturno,tipico della pubertà nella sua fase iniziale .Lo spettro delle anomalie secretorie di GnRH-LH probabilmente riflette un continuum fisiopatologico nella diversa gravità dei vari pazienti . Nei casi gravi,quando non sono praticamente visibili polsi di LH,l'attività ovarica virtualmente cessa così come è evidenziato dai bassissimi livelli di Estradiolo(E2),Androstenedione(D4) e Testosterone(T).L'intero sistema neuroendocrino Ipotalamo-Ipofisi-Ovaio in questi casi è regredito funzionalmente allo stato prepuberale.Altre pazienti con modesta riduzione dell'ampiezza dei polsi di LH ma con una significativa riduzione del numero dei polsi hanno una residua secrezione ovarica di E2 ed un normale livello di Androgeni( D4 e T).In questi casi si può avere una residua attività mestruale con un ridotto numero dei cicli/anno(oligomenorrea).In alcuni di questi casi è rilevabile il picco notturno dell'LH, caratteristico della peripubertà (29). La presenza di fattori psicogenici identificabili e la ripresa della ciclicità mestruale e della fertilità dopo una adeguata psicoterapia indicano che la causa primaria della alterata secrezione di GnRH sia sopraipotalamica.Peraltro in queste pazienti l'ovulazione e la gravidanza possono essere raggiunte attraverso la somministrazione pulsatile di GnRH sintetico in dosi e frequenza appropriate,indicando che il programma secretorio random o irregolare del GnRH sia la causa finale della amenorrea,della anovulazione e della infertilità di questa sindrome.
Meccanismi del deficit di secrezione di GnRH
Poiché evidenze sperimentali e cliniche suggeriscono che il sistema CRH-beta Endorfina-Dopamina ha la funzione di modulatore della attività secretoria dei neuroni GnRHergici ,la ridotta frequenza dei polsi secretori o la loro ridotta ampiezza possono essere causalmente correlati con l'attivazione dei neuroni ipotalamici CRHergici,oppioidergici e dopaminergici nelle pazienti affette da amenorrea ipotalamica di tipo psicogenico. Studi che hanno utilizzato il Naloxone,antagonista oppioidergico,e la Metoclopramide,antagonista dopimanergico,hanno dimostrato incrementi significativi della secrezione di LH dopo il blocco di tale attività recettoriale.Questi dati sono stati ulteriormente estesi dalla dimostrazione del ripristino della normale frequenza ed ampiezza dei polsi di LH dopo l'infusione continua, per 24 ore, della Metoclopramide e l'induzione di cicli ovulatori normali con la somministrazione del Naltrexone,antagonista long-acting dei recettori oppioidergici (30-31-32).
Attivazione della Secrezione di Cortisolo
Abbiamo più volte ricordato che stress emozionali ,e non solo stress fisici , così come stati depressivi reattivi siano associati alla attivazione dell'asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene e alla perdita del caratteristico ritmo circadiano di ACTH e Cortisolo.Anche in tutti i casi di Amenorrea ipotalamica psicogena è osservabile una ipersecrezione di Cortisolo con incrementi nell'ampiezza degli episodi secretori durante le ore del giorno. La risposta dell'ACTH alla stimolazione con CRH è ridotta riflettendo l'effetto di feedback negativo dell'ipercortisolismo.Tutti questi dati concordano su di un incremento dello stimolo CRH-mediato di tipo centrale (33).
Altre alterazioni ormonali in corso di Stress ed Amenorrea
Le altre alterazioni ormonali multiple osservabili in caso di Stress ed Amenorrea possono così essere sintetizzate :
*Ipoprolattinemia ed amplificazione della secrezione notturna di Melatonina che possono rappresentare una ulteriore espressione di inibizione della attività riproduttiva (34).
*Incremento notturno della secrezione di GH e bassi livelli di T3 e di T4( "Low T3 Syndrome") che possono riflettere una risposta adattativa a deficit nutrizionali più o meno evidenti in molti casi del genere (35-36).

BIBLIOGRAFIA

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